HARMONi-2 OS重测：对照臂低估后，HR 0.73还能兑现吗？（白话文版）

注：本文是《HARMONi-2总生存预测修正专题》的白话版，结论、数字和风险提示与严谨版完全一致，只是换成日常语言重写。需要核对方法细节的读者请看严谨版。

三十秒版本

HARMONi-2是一项已经做完的三期试验：依沃西单抗对比帕博利珠单抗（俗称K药），一对一单药PK。它的无进展生存期结果已经公布，但总生存期还没公布。我们做的是在结果公布前，用公开数据把总生存期推算出来。

这次我们发现自己之前算错了一处，而且错得不小：我们此前认为K药那一组的病人中位能活14.4个月，现在有充分理由认为应该是18.9个月左右——多了四个半月。错的原因不是数据不对，是我们把两个试验的病人做匹配时用的那套方法本身有问题。

改正之后，依沃西相对K药的死亡风险比大约是0.76（这个数小于1就代表更好，0.76大致相当于死亡风险降低约四分之一）。但这个数有一个不小的浮动范围，最好的情形到0.61，最差的情形到1.07——最差那一头意味着看不出好处。这个浮动不是统计上的运气问题，而是有一块信息目前谁也拿不到。

一、先解释几个词，后面都要用

特别提醒：本文出现三个不同的风险比，别看混了

“风险比”这个词后面必须跟一个终点名，否则会指向完全不同的数。本文涉及的三个如下，其中只有第二个是我们推算的。

0.51和0.76之间那一大截，正是本文要解释的东西：为什么在“肿瘤多久开始变大”上领先那么多，到“能活多久”上却缩水了。答案在第四节。

下文所有表格里的风险比，如无特别说明，一律指总生存风险比。

二、我们原来是怎么算的，错在哪

HARMONi-2的总生存期还没公布，所以K药那一组能活多久，我们只能借别的试验来估。借的是KEYNOTE-042中国研究——那也是K药单药，人群相似，而且已经随访了五年。

但两个试验的病人不完全一样。比如HARMONi-2里体力状况稍差的病人更多、PD-L1高表达的病人更少。所以要先做一次“调整”：把KEYNOTE-042那批病人重新加权，让他们的各项特征比例跟HARMONi-2对得上，再看调整后他们能活多久。这一步是标准做法。

问题出在：公开资料里只有各项特征的总体比例，没有每个病人的具体情况。所以要先“造”一批虚拟病人，让他们的特征比例跟公布的对得上。而我们造的时候用了一个偷懒的办法——把不利的特征分给活得最短的那些人，把有利的特征分给活得最长的那些人。

这就出了大问题。因为这样一来，一个虚拟病人身上带什么特征，跟他活多久是绑定的。等于我们把答案提前写进了输入数据里。后面无论怎么加权，跑出来的结果都不是“两组人群真的有多大差别”，而是“我们当初是怎么发牌的”。

怎么证明是这个问题

做了一个很简单的检验：其他一切都不动，只把特征改成随机分给虚拟病人，跟他们活多久完全无关。然后重复两百次。

道理是这样的：如果这套方法真的在测量“两组人群的差别”，那么喂进去一批纯粹是随机的、不含任何信息的特征，就应该什么也测不出来。反过来，如果喂随机数据也能跑出结果，那结果就跟数据无关，只跟流程有关。

随机发牌和完全不加权的结果一模一样——也就是说，那六项特征的调整，一点作用都没起。原来那4.8个月的下调，全部来自发牌方式。两百次随机重复里，没有一次能跑出我们原来那么大的下调幅度。

顺带说一句，这个检验只要几十秒。而原来那套流程的所有自检指标都显示“正常”——平衡表对得上、有效样本量也够。它是唯一能拦下这个错误的检查，此前从未做过。

三、那正确答案应该是多少

既然加权这一步不能用了，就得换个办法。我们用的办法是找一把“尺子”。

HARMONi-2虽然没公布总生存期，但公布了无进展生存期：K药组是5.82个月。而 KEYNOTE-042的无进展生存期也是公开的。所以可以拿无进展生存期当尺子——先看这两个试验在这个已知的指标上差多少，再把同样的比例套到总生存期上。

算下来：KEYNOTE-042的K药组无进展生存期6.37个月，HARMONi-2是5.82，比值0.914。也就是HARMONi-2这批病人确实差一些，差了大约8.6%。把这个比例用到总生存期上：20.63 × 0.914 = 18.9个月。

这个办法靠不靠谱？我们拿另一个试验试过

HARMONi-6是同一家公司的另一项试验，我们当年也用老办法预测过它，而它现在已经公布结果了。所以可以拿它当考卷：用新办法算一遍，看跟真实答案差多少。

新办法误差0.56个月，老办法误差7.01个月，差了十二倍多。而且新办法比“干脆不调整”还准。这是全文最硬的一条证据。

四、那块补不上的洞

算依沃西这一组能活多久，要把两段时间接起来：第一段是从吃药到肿瘤开始变大（这段已经公布，11.14个月），第二段是肿瘤变大之后还能活多久。第二段就是前面说的“进展后生存”，它没有公布，只能估。

我们原来的估法是：假设依沃西和K药在这第二段上表现一样，或者用一个固定倍数把差别表示出来（比如“依沃西差10%”）。

HARMONi-6公布结果后，这个估法被直接证伪了。因为无论那个倍数取多少，都对不上真实曲线——把12个月那个点调准了，24个月就差出去6个百分点；把24个月调准了，12个月又差出去。两头永远顾不上。

真实情况是：依沃西组的病人在肿瘤刚开始变大的那几个月里，死得比对照组更多；但撑过那一段的人，之后反而活得更久。这是一条会“交叉”的曲线，而一个固定倍数画不出交叉。

为什么会这样？一个合理的解释是：依沃西把肿瘤压制得更久，所以一旦压不住了，往往说明这个病人的肿瘤本来就更凶。换句话说，依沃西组的“进展”病人里，重症的比例更高。

洞在哪里

HARMONi-6只随访了十个月出头，所以它只能看到进展之后大约一年内的情况，再往后就没数据了。而HARMONi-2的中位生存期落在两年半左右，恰恰在没数据的那一段。

我们考虑过用别的试验来补。HARMONi全球研究和HARMONi-A都不行：这两项做的是EGFR基因突变的病人，而HARMONi-2按方案明确把这类病人排除在外。两批病人不可能有重合，进展之后能用的药也完全不同。而且这两项研究本身就有六成病人是重叠的，不能当两份独立证据用。

所以结论是：目前没有任何公开数据能填上这个洞。只能等HARMONi-6随访更久，或者等HARMONi-2自己公布。这不是我们偷懒，是现在确实没有。

那洞填不上，我们是怎么处理的

办法是：把测到的差别只用在测得到的那一段，超出去就不再往下推。具体说，进展之后头一年，我们照HARMONi-6测到的样子设定两组的差别；满一年之后，就假定两组回到一样的水平。

这么做等于主动放弃了“撑过去的人后来活得更久”那部分好处——因为那部分恰好落在没有数据的区间里。方向上，这对依沃西是偏保守的。

这也解释了后面第七节的一个说法。第七节会讲“第二段上依沃西并不占便宜”，指的就是这里：头一年依沃西略吃亏，一年之后被我们设成了持平，所以整个第二段合起来，依沃西没有优势。

要提醒的是，“一年”这个界线是一个约定，不是量出来的。把它改成九个月或一年半，依沃西的中位生存期会在28.8到30.5个月之间移动。而且在可预见的将来，没有数据能替我们定出这条线该画在哪。

五、所以最后的数字是多少

因为那个洞填不上，我们不给一个数，而是给一排假设，从最乐观排到最保守。每一行都是“对第二段时间做了什么假设”的一种可能。

我们把中枢定在中间两行，而不是最乐观那行。理由很简单：最乐观那行完全照搬了 HARMONi-6的结果，而“HARMONi-6的情况能不能照搬到HARMONi-2”这件事没有任何数据能验证。没被验证过的假设不该占据中心位置。

还有一个佐证：打三分之一折和完全不照搬，算出来的风险比是0.763和0.766，几乎一模一样。这说明中枢结论不依赖“折多少”这个细节，比较稳。

六、这个预测能信到什么程度

这一节比结论本身更重要，请务必读完。

各部分的可靠程度差很多

别被“上次预测准过”误导

我们上次预测HARMONi-6的风险比是0.659，真实结果0.66，看着几乎完美。但这次查清楚了：这个风险比对我们改的那些东西根本不敏感——把K药组的生存期上下挪九个多月，风险比只动0.002。所以“风险比准”并不能证明其他部分是对的。

而且同一次预测里，对照组的中位生存期错了5.32个月，试验组两年生存率错了15个百分点。诚实的说法是：风险比蒙对过一次，绝对的生存时间错得很厉害。

真实的不确定性比上面那张表还宽

上面那排假设带来的浮动是一层。每一行本身还有统计上的浮动，因为公开的中期数据只统计了约四成病人的结局。两层加在一起，总范围是0.61到1.07。

这意味着：在最保守的那个角落，我们排除不了“依沃西在生存期上看不出好处”这种可能。同样地，在最乐观的角落可以到0.61。

哪些话站得住，哪些站不住

站得住的第一条：我们之前说K药只能活14.4个月是错的，真值大概在17到19个月。这条有考试成绩背书，而且就算最终总生存期的结果完全出乎意料，这条仍然成立。

第二条：方向是好的。四行假设里三行的风险比明显小于1，而且无进展生存期的差距那么大（风险比0.51），不可能一点都转化不成生存获益。

第三条：不要按“风险比低于0.70的重磅结果”去定价。只有最乐观的角落能到那儿。

站不住的：任何精确到小数点后两位的数。0.76是中枢，不是精度。这套模型唯一考过试的绝对数字，老办法错了22.5%，新办法错了2.4%，而且只考过一次；依沃西组的曲线形状在同一场考试里根本没及格。

七、将来怎么检验我们对不对

先说一个容易对错数的地方：随访多久，决定了风险比是多少

风险比不是一个固定的数，它取决于统计的时候病人被跟踪了多久。而且方向可能跟直觉相反：跟踪得越久，这个数反而越大（也就是优势越小）。

原因是依沃西的优势几乎全部来自第一段——把肿瘤变大的时间往后推。头一年里，K药组已经有不少人进展、开始去世，而依沃西组大多数人还没走到那一步，所以这一年两组拉开得最大。但过了一年半左右，两组的病人基本都已经进展，之后大家靠的都是第二段；而在第二段上依沃西并不占便宜。所以跟踪得越久，后面那些“差距不大”的时间就把前面攒下的优势稀释得越多。

要注意别跟第四节的说法搞混。第四节说依沃西组的病人“肿瘤刚开始变大的那几个月里死得更多、撑过去的人之后活得更久”，那里的时间是从肿瘤变大那一刻起算的；而这里的“第几年”是从入组那天起算的。两个时钟不一样，不能拿其中一个的规律去解释另一个。

本文各处引用的0.76是跟踪五年的口径。如果HARMONi-2公布的是一次较早的统计，那么可比的数字是0.72左右，而不是0.76。这两者差0.05——跟我们这次修正的整个幅度是一个量级，所以对比时一定要看清是哪个口径。

再说主判据：盯K药那一组

等HARMONi-2公布总生存期的时候，与其盯依沃西的风险比，不如盯K药那一组。因为风险比对这一项不敏感，而这一项恰恰是我们唯一考过试的地方。

但这条判据有一个前提，必须一并说清楚。中位生存期这个数在死亡人数不够多的时候很不稳：它是“正中间那个人活了多久”，如果队伍里还有一半人没走到终点，这个“正中间”就可能被最后一两个人的结局带偏。HARMONi-6就出过这种情况——它试验组的中位生存期是被最后一例死亡“踩”出来的。

而按我们的模型，K药组在第18个月时还有51%的人活着，第24个月还有44%。也就是说中位数刚好在18个月之后不久才被穿过——这正处在“刚刚够得着”的位置。

所以判据要加一个条件：先看K药组死了多少人。如果这一组还没有过半的人去世，公布出来的中位生存期本身就不稳，此时它落在哪个区间都不足以判定对错，应当等下一次更新。只有在这一组死亡人数明显过半之后，上面那张表才可以拿来用。

八、风险提示

本文所有数字都是从公开的生存曲线图上还原出来的，不是原始临床数据库，还原过程本身有误差。用无进展生存期当尺子去推总生存期，这个做法只在HARMONi-6上验证过一次，样本量是一，不足以当定论。

关于第二段时间的所有设定都是假设，而且短期内没有数据能验证。HARMONi-6只有鳞癌病人、两组都用了化疗，而HARMONi-2覆盖鳞癌和非鳞癌、两组都是单药——HARMONi-6只覆盖了HARMONi-2大约45%的病人，另外一半没有任何直接证据。

本文推算全程没有使用HARMONi-2自己的总生存期数据，只在最后核对时用了已公开的中期风险比。商业化还受定价、医保、竞争等多重因素影响，本文未做测算。

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重要声明

本文是基于公开信息的统计方法学研究与情景推演，不构成医疗建议或投资建议。所有生存期与风险比数值均为统计外推，非原始临床数据库结果，亦非确认值。市场有风险，决策需谨慎。

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