如何治愈世界

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医疗创新改变了我们的生活，但几乎没人意识到这一点。你可以告诉人们全球预期寿命双倍一个世纪多的时间里，它都无法被记住——这听起来只是个抽象的数字，而数字无法传达过去生活有多么不同。

那我换个方式描述一下。

如果你在1950年心脏病发作倒下，周围几乎没人知道如何帮忙。心肺复苏不会被发明出来又是十年.如果你到了医院，医生很可能会给你吗啡，让你保持静止，祈祷一切顺利：普遍观点是心脏停止跳动后，什么都做不了。

但情况变了1970年代.心脏病学家开始意识到，随着时间推移，心脏肌肉会越来越缺氧，一旦死亡，就无法恢复。但医生可以通过迅速使用溶血药物或气球导管恢复氧气供应，打开堵塞的血管，挽救心肌来限制这种损害。

换句话说，认为心脏病发作可以主动治疗的观点只有大约五十年历史。从那以后，在经历最严重心脏病发作后一个月内死亡的患者比例下降下降了三分之二.

放大到心血管疾病的整体情况，以及趋势更戏剧化。如今富裕国家的人们大致拥有四分之一他们在1950年代同龄时死于心血管疾病的可能性。

那时，没有他汀类药物，没有胆固醇检测，没有反式脂肪禁令，没有反烟运动，没有搭桥手术，也没有植入起搏器。

糖尿病、某些癌症、传染病及其他疾病也比以往更容易治疗。如果你是，那就是一个世纪前的事了被诊断为1型糖尿病你剩下的预期寿命只有几个月，而“饥饿饮食”将是你为数不多的选择之一。

如今，你只需在手臂上佩戴一个小装置，即可实时监测血糖水平并释放胰岛素以稳定血糖。一个世纪前，这在当时是闻所未闻的任何人癌症被治愈，除了极少数情况下，外科刀。

青霉素还没被发现而简单的伤口感染可能导致败血症甚至死亡。天花依然存在。它席卷了全世界，在全球范围内造成数百万人死亡年复一年。

我认为我们低估了医学的进步，因为我们很少再体验没有医学的生活。但它确实为人们的生活增加了数年，有时甚至几十年。也许令人惊讶的是，这也减少了预期寿命的不平等：我们看到分布底层的增长更大，尤其是在那些本应在儿童或青年时期去世的人。

与此同时，预期寿命也有所变化在每个年龄段都被抬起.

统计数据是这样的。1950年，法国出生的婴儿中寿命最短的1%不到三个月。但对于之后出生的婴儿来说，这1%的存活时间越来越长：1960年出生的可活6个月，1970年三年，1980年18年，1990年25年。

或者，你也可以考虑你同学的同学。如果你1900年出生在法国，那么当你六十岁时，只有三分之二的同龄人还能与你一起活着。但如果你出生在1960年，90%的人会。

[参考文献1]所以，这里有另一种理解预期寿命增加的方式。这意味着失去孩子的父母大大减少，失去兄弟姐妹的孩子更少，我们也在陪伴更多亲友的情况下变老。

一场技术革命

我曾经觉得医学上的突破并不常见;有时纯属偶然，有时则是纯粹的决心。我现在把它看作是每年不断涌现的医学创新。

近年来，我们出现了针对HIV的新抗病毒药物，可以预防几乎100%的疗效每六个月仅注射一次。有新药可以通过以下方式降低胆固醇水平60%对于已经在服用他汀类药物的人来说。

有新的治疗方法可以减缓癌症进展，包括某些肺癌,脑癌,胰腺癌以及多发性骨髓瘤，超过一半。在过去五年里，我们已经有了首批针对还有四种疾病：当然是新冠疫情，但还有首款疟疾疫苗，首个基孔肯雅疫苗，以及首个RSV疫苗。

在我们大部分历史时期，找到有效的新疗法确实是罕见的。自从爱德华·詹纳发现第一款疫苗后，几乎花了九十年科学家们可以研究如何开发第二种。

几个世纪以来，人们依赖植物和天然疗法，却鲜有头绪，不知道哪些成分有效，也不清楚原因。其中一些疗法有效，但污染很常见，且由于不了解其活性成分，无法大规模可靠生产。

十九世纪化学成熟为一门科学学科后，能够分离和纯化化合物，合成新化合物，并一次筛选数百甚至数千种化合物，以发现具有医疗效果的化合物。

偶然发现可以系统地进行，化学家在土壤中发现了药用化合物（产生链霉素、万古霉素和四环素等抗生素）、真菌（他汀类药物和免疫抑制剂如环孢素）、煤焦油和染料（磺胺类抗生素和早期麻醉剂如苯佐卡因）。

在对疾病生物学成因或药物机制知之甚少时，这是一种有价值的策略。

到了20世纪末，新工具、新理论和知识使得基于更好生物学理解的治疗方法得以开发，这种方法被称为“理性药物设计”。科学家们学会了解读驱动疾病的蛋白质结构，并设计分子使其适应并阻断它们。

他们开始在实验室培养和研究活细胞，工程化细菌和酵母以批量生产蛋白质（包括胰岛素、凝血因子和抗体），并在数天内自动化筛选数十万种化合物。

这一切都变得更快、更大规模地成为可能。当人类基因组计划于2003年完成时，成本五千万美元并取六个月只测序一个人的基因组。现在它要付出代价几百美元并且不到四小时.工具也变得更锋利了。

在过去的两百年里，最优秀显微镜的分辨率增长超过一万倍.直到1930年代，从来没有人见过一种病毒。现在我们可以看到它们的原子。

人工智能的进步正带我们走得更远。像AlphaFold这样的工具可以帮助预测蛋白质的形状，只需几分钟，而非几年。还有一些被用来设计自然界中不存在的全新蛋白质，包括酶催化任何天然酶和蛋白质都无法催化的反应，靶向癌细胞并破坏体内致病蛋白。

一些工具可以识别隐藏的微生物编码抗生素的基因但在标准实验室条件下无法表达。其他人发现了古代版本而现在的CRISPR酶虽然比我们现在使用的更小，但仍能保护细菌免受病毒侵害。

他们发现了全新的基因编辑工具类别，能够精确剪切粘贴长段DNA片段，使他们能够同时修复多个基因。

这些突破背后的早期研究大多发生在由政府和基金会资助的学术实验室和研究所中，之后才被开发成药物、制造、大型临床试验测试，并由制药公司推向市场。

该首款抗病毒药物例如，针对HIV的药物由国家癌症研究所的癌症研究人员提出，他们系统性地筛查了数百种药物，以测试其中是否有抑制病毒的药物，最终确定了AZT。

随后，Burroughs Wellcome（现为GSK的一部分）进行了临床试验以获得许可。同样，GLP-1激素在20世纪80年代被学术研究者鉴定，但它确实存在诺和诺德的科学家们他们开发了模仿药物，并通过化学改造使其在体内持续足够长的时间，从而用于糖尿病和减肥的医学。

竞争压力通常促使企业投资不足在开放的早期阶段研究中：如果他们发表了研究成果，其他公司可以直接使用他们的研究成果而无需参与;如果不这样做，其他人就无法测试、挑战或从他们的工作中学习。

所以私营公司倾向于关注后期研究主要用于大范围疾病商业市场，因为他们比学术机构和基金会更能胜任大型临床试验的资本密集型工作、应对监管机构和制造规模化。

这一探索、发现、开发和规模化的过程共同将曾经致命的疾病转变为可控甚至可治愈的疾病。

医疗创新是现代经济中最有价值的事情之一。经济学家估计，1970年至2000年间美国预期寿命的提升是值得的约95万亿美元而其中大约一半来自心脏病死亡率的降低。

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瓶颈与激励机制失效

目前几乎可以肯定有有效的治疗方法正在研发中，但这些治疗方法要几年甚至几十年后才能到达患者手中，这并不是因为科学本身。

没有比疟疾疫苗.疟疾是一种非常复杂的疾病：它由寄生虫引起，在生命周期中会多次变形，这使得很难判断疫苗应针对什么。所以，第一款疟疾疫苗，就在几年前推出，是一个惊人的科学突破。

但实际上1990年代开发.开发它的研究人员很挣扎寻找资金，在流程的每个阶段进行测试。有商业激励极少.在无法回收研发投资的情况下，开发影响贫穷国家疾病的疫苗是不划算的——即使数百万儿童可能受益且经济回报巨大。

这需要外国援助和慈善资助，花了几十年才帮助到需要帮助的孩子们，尽管有五十万每年都死于疟疾。

那些孩子不会回来了。但我们可以防止这种情况再次发生。经济学家们提出了一个想法，可以通过提前市场承诺捐赠者事先承诺以每剂一定价格购买疫苗。

只有在产品被开发并被证明安全有效时，才会获得赔偿。这一承诺赋予企业投资信心，并能促成原本无法制造的疫苗。最重要的是，它确保这些产品大规模生产并以实惠的价格销售，从而让它们能够触及需要它们的人。

这个想法被用了十多年前开发肺炎球菌病的新疫苗，这是一种致命的肺部和大脑细菌感染。肺炎球菌疫苗已经存在，但它们不包括非洲和南亚常见的病毒株。

2009年多个国家和慈善家联合起来资助新疫苗的提前市场承诺，成功了：多家公司开发出疫苗，疫苗比平时更快到达儿童。据估计，这些疫苗挽救了超过的生命700,000从那以后有年幼的孩子。

尽管如此，疟疾仍是资助充足的全球卫生疾病之一。大致如此40亿美元每年用于所有热带疾病的研发，约每千美元约为六美分。收入在富裕国家。

三分之二其中一部分资金用于结核病、疟疾和艾滋病。其余方面，研究流程非常精彩狭窄，如果它存在的话。一个例子是沙眼，一种由苍蝇传播的眼睛疼痛细菌感染。

反复感染会在眼睑上留下疤痕，眼睑逐渐向内转，直到睫毛刮伤眼睛。最终，瘢痕使角膜变得浑浊，导致患者失明。虽然我们做了很多进展抗生素治疗新病例，约400,000全球人们因该病失明，研发中的新诊断、治疗和疫苗几乎枯竭，2023年的研发支出降至零.

许多其他热带疾病，比如钩端螺旋体病,疥疮,布鲁利溃疡,菌芽肿， 和雅司几乎没有获得研发资金，并且研究流程他们非常少，全球只能支持几十名研究人员。

对于某些人，比如菌网瘤，连基本的生物学结构都很神秘，因为理解有限哪些分子途径驱动疾病，或者如何用药物靶向它。

这个问题远远超出了全球贫困的疾病。罕见疾病，影响不到每2000人中1人的疾病，是另一个例子。已有数千种罕见疾病被描述，它们共同影响最高可达6%人口。

但每种疾病都足够罕见，导致新药的金融市场有限，患者常常被完全放弃;95%这些疾病中没有任何获批的治疗方法。针对这些疾病的临床试验需要不同的思考方式：采用更小但更高效的试验，加强研究人员之间的协调，以及不同的审批路径。

例如，许多新的基因疗法会编辑或沉默特定的有害基因。一旦研究人员找到了将这些疗法安全送入细胞所需的位置的方法，调控系统就能实现请好将递送方式作为单一平台，允许特定基因序列被替换，针对同一疾病的不同突变，甚至不同的遗传疾病，无需每次都获得新的批准。

或者考虑儿童白血病。过去，由于该病罕见，测试治疗方法非常困难，各医院难以找到足够患者开展临床试验。因此，从20世纪60年代开始，研究人员建立的网络招募来自美国各地，后来是加拿大和欧洲的患者，参与更大规模的临床试验。

这种合作让我们能够更快地了解什么有效，这也是白血病不再是过去那种疾病的原因。当我听到“儿童白血病”这个词时，我会想象一个孩子突然生病，父母被告知他们只剩下几年生命。

但情况已经改变。1970年代之前，只有15%的儿童患有白血病的患者在诊断后五年仍然存活。现在这个数字是85%.如今，大多数富裕国家的儿童都能存活，并有效地治愈了癌症。

这些问题在热带和罕见病上尤其严重，但经济激励不足导致我们在各方面错失了医疗创新。医学上一些最大的突破是为某种疾病开发的药物，后来被证明对其他疾病有效，比如GLP-1药物，最初被批准用于糖尿病，后来用于减肥。

或者SGLT2抑制剂，最初也是为糖尿病开发的，后来被证明是有效也用于治疗心力衰竭和慢性肾病。这种“药物再利用”，即公司自行测试药物以获得新用途，可能非常有利可图，但激励是有限的：一旦药物专利到期，更便宜的仿制药进入市场，进行大规模昂贵试验的回报消失，企业也随之消失停下寻求新用途的批准。

我们无法确定这些药物是否有效，可能受益的患者也无法获得这些药物。

通常，我们可能有很多合理的候选人，但没有廉价的方法来测试它们。解决这个问题的一个方法是平台试验该组织利用共享对照组测试多种单一疾病的治疗方法，降低了每种治疗方法的成本，并使得能够直接比较多种治疗方法。

该恢复试验例如，在英国，在一项为期两年的试验中测试了十多种潜在的新冠治疗药物，费用仅为典型的一小部分。疫情开始几个月后，试验发现地塞米松（一种仿制药）对新冠有效，减少了大约三分之一是呼吸机上最重的病人之一。

其用途为估计从那以后，已经挽救了数十万条生命。试验也比平时快得多，因为参与者通过英国国民医疗服务体系（NHS）招募，提交了简单、简化的伦理审批和同意书。

更深层的问题是，技术并不总是障碍：有时关键在于资金、激励和机构。虽然基因组测序成本大幅下降，显微镜分辨率大幅提升，但药物开发的生产效率实际上却在提升放慢了：几十年来，将药物推向市场的成本每九年实际翻一番。

这一现象最早由杰克·斯坎奈尔描述，他创造了”埃鲁姆定律这与摩尔定律相反，摩尔定律指出晶体管芯片密度大约每两年翻倍，使得计算机更小更便宜。

这种减速可能是更广泛的趋势：在包括半导体和农业在内的多个领域，研究人员人数增加，而每名研究人员的产出下降，生产力放缓。

一解释最容易找到的果实已经消失：例如，许多自然界中的药用化合物已经被筛选过，而新化合物则需要更多资源来发现。但鉴于我们的发现工具已经进步了这么多，我并不完全信服。

我认为更有说服力的是“比披头士更好”的问题：新药不仅要安全有效，还要优于现有的护理标准，这意味着它们必须达到随着每一代成功治疗而不断提升的门槛。

这不仅因为旧药已经有一定疗效，还因为许多药物已经失去专利，转为仿制药，这意味着它们在价格上也能在竞争中击败新药。随着现有治疗方法的改进和疾病变得轻微，确认新药益处的统计学挑战增加，需要更大或更长时间的临床试验。

而且速度也变慢了，更复杂进行临床试验。在药物获批之前，必须经过连续的试验阶段，每个阶段有更多参与者和收集更多数据，然后数据才提交给监管机构并获准用于医疗。

总体时间线从平均六年1970年代至1970年代八到九2010年代。

目前，每个试验都是从零开始构建的，拥有自己的基础设施、合同和管理开销。在单一患者注册之前，每个开展试验的医院或研究中心必须审查方案、谈判合同、获得伦理批准并培训员工;该过程几个月每次审判。

招募足够多的参与者又是另一项挑战：试验寻找符合狭窄资格标准、愿意被随机分配接受治疗或安慰剂（即可能根本不接受治疗）的患者，并且会在数年内多次回诊复诊。

四处转审判的一半未能如计划招募到的参与者;只有五分之一按时完成，中位数延迟超过一年。平均来说，费用5400万美元在美国，或每名患者花费约37,000美元，用于进行单一晚期单一传染病药物试验。

如今围绕审判的官僚体系很大程度上是全球监管的遗留问题指导方针该条款于1990年代中期引入，试验行业将其解释为防御性，以降低被监管拒绝的风险。

即使监管机构后来撤销了具体要求，公司也依然反应缓慢。四处转三分之一例如，试验费用来自“来源数据核查”，即顾问在试验现场收集的每一个数据点与纸质记录进行人工交叉核对，尽管FDA禁止推荐反对的是它发现的错误很少，却带来了巨大的成本。

因为不到10%进入临床试验的药物获批且开发成本高昂，行业仍保持财务风险规避，执行的行政工作远超所需，效率远低于流程所能承受的水平。

这并不意味着我们应该规避严格的检测过程。临床试验是测试药物是否有效、效果如何以及它们带来哪些副作用的最佳方式。没有他们，我们就做不到可靠识别哪些药物真正有效，我们很容易被随机波动、自然改善和选择偏差误导，从而产生药物看起来有效即使它们没有任何好处，甚至会伤害患者。

但整个过程本可以更高效。在不偷工减料或妥协严谨性的情况下，可以加快医疗创新，或者更好的是，通过双赢的解决方案来改善两者。

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治愈一切疾病的良方

仍有太多疾病无法治疗。想象自己逐渐忘记孩子的名字，忘记如何进行对话，忘记如何认出自己的家，最终甚至忘记如何吞咽食物，而家人眼睁睁看着他们所爱的人渐渐消失，令人心痛。

但这就是现实超过三千万全球范围内的阿尔茨海默病患者，而我们几乎没有什么能为他们提供的东西。部分原因可能是因为大脑非常复杂，或者因为它内衬着血脑屏障一层紧密密封的细胞层，能阻挡大多数病原体和毒素，以及大多数药物。

这使得设计一种能够穿越屏障、触及正确细胞、并实现预期功能且无意外副作用的药物变得具有挑战性。

癌症不是单一疾病，而是数百种不同的疾病由不同的基因突变驱动，这些突变可以快速进化并对每种药物产生耐药性。治疗这些药物通常需要联合治疗，从多个角度攻击癌症，以降低耐药发生的可能性，但许多抗癌药物的副作用极其不适甚至令人衰弱。

通常，唯一可用的选择是化疗或放疗，这些方法会同时攻击健康组织和肿瘤，对身体造成持久伤害。

我对进步充满希望。许多曾经看似无法治疗的疾病，后来证明并非如此。丙型肝炎现在可治愈.一些疾病现在完全可以通过疫苗预防，包括宫颈癌以及多种肝癌。

多种肝病可以通过沉默驱动肝病进展的关键蛋白质来阻止。CAR-T细胞疗法，这些药物通过重新设计患者自身的免疫细胞来杀死癌细胞，意味着多种血液癌症现在可以进入持久缓解，有时甚至治愈。

新疗法已帮助囊性纤维化患者那些生活看起来和其他人没什么两样否则他们早在二三十岁就去世了。

最显著的例子是胰腺癌，这是最致命的癌症之一，五年生存率仅为13%。长期以来人们认为它无法治疗，因为它是由KRAS蛋白的突变驱动的，而KRAS蛋白是出了名的难药物能被针对，因为蛋白质表面光滑，没有明显的口袋供药物结合和阻断。

然而，在过去十年里，对该蛋白结构和相互作用的理解取得突破，帮助开发出能够招募第二种蛋白质来抓住KRAS并阻断其新药。一个新的大型第三阶段试验发现其中一种药物达拉松西布的生存率大约是标准化疗的两倍。

它的副作用虽然严厉，但知道如何针对这种蛋白质意味着科学家可以基于它进行进一步发展。这项工作将缓慢且艰难，但几十年后，我们会回头看，看到发展轨迹已经改变，就像白血病一样。

瓶颈清单很长，如果我们想在为时已晚之前解决它们，就必须加快行动。寻找和招募患者参加临床试验需要多年时间，临床试验基础设施高度分散。

商业激励意味着企业对开发针对患者数量不足或贫穷的疾病缺乏兴趣，专利期满后也缺乏动力将药物重新利用用于新用途。人们已经提出了一些解决它们的方案，包括平台试验,提前市场承诺,奖项激励用于被忽视疾病的药物，基于风险的监测试验中应聚焦于风险最高的因素，而非手动交叉核对每个数据点，大型简单试验通过现有的电子健康记录和药物批准后持续的随机化，了解哪些剂量策略、治疗周期和药物组合效果最佳。

但我们也需要新的想法，以及能够测试、扩大并推动它们实现的人。

即使在最艰难的情况下，我们也能取得进展。埃博拉疫苗通过常规途径研发极其困难，原因与此相似。商业激励有限：埃博拉主要影响最贫困人群，且疫情不稳定，难以及时安排试验。

但令人惊讶的是，我们已经有了针对埃博拉扎伊尔病毒的疫苗。十多年前，Gavi 制定了一项预先市场承诺（Advance Market Commitment）来资助这项工作，科学家们也想出了另一种临床试验方式：环接种疫苗。

他们等待埃博拉病例的个别出现，然后迅速出现已接种疫苗受影响者的接触者，测试疫苗预防新感染的效果。世界卫生组织协调了试验，美国政府通过BARDA和国防部资助了疫苗开发，而一旦疫苗2019年获批后，Gavi、世卫组织、联合国儿童基金会和红十字会建立了全球储备，以确保疫苗能为下一次疫情做好准备。

我意识到，这股创新潮流是无数不同思维方式的人的结果，无论是科学家、经济学家、管理者还是运营者。他们中的一些人为了实现这一目标而改变了自己的生活。

他们认识到一个非常简单的事实：疾病不是生活的事实，而是可以解决的问题。

多年来我一直在写关于全球健康和医疗创新的文章，当我告诉朋友和家人取得了多大的进展时，他们的反应几乎总是一样：他们根本不知道大部分事情正在发生。

但进步并非不可避免，突破也不是在我们拥有工具时才发生;它们取决于创新在现实世界中的发生方式。目前，这些流程被资金、机构和激励措施所阻碍。

但我们可以改变它们。我认为比以往任何时候都更需要这样做，因为科学、全球健康和对外援助的支出削减;我们需要找到让资源发挥更广阔作用的方法。

现代世界的核心戏剧是对抗苦难的创新，而我们迄今取得了令人难以置信的进展。但我们做得比我们能做的还要糟糕得多。数百万人仍因瓶颈而受无法治疗的疾病折磨，而这些瓶颈本可以被解决。

修复它们是我们能做的最重要的事情之一。你可以帮忙实现它。

Saloni Dattani是《Works in Progress》的编辑，撰写该通讯科学发现，并且是 的顾问系数给出关于临床试验改革。

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