使用超60年的降糖药被发现意外影响大脑

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几十年来，一种药物一直是治疗2型糖尿病的主要药物糖尿病但研究表明，我们仍然有很多可以了解它在体内如何运作的知识。

二甲双胍，以及第二常用处方药在美国，2023年，是科学家于1922年首次合成自20世纪中叶以来，它被广泛用于治疗2型糖尿病。

在此期间，二甲双胍以其强效降糖效果而闻名。但2025年发表的一项研究科学进展揭示了这种药物还影响着我们从未意识到的身体部分——大脑。

“人们普遍认为二甲双胍主要通过减少肝脏中的葡萄糖输出来降低血糖。”说美国贝勒医学院的神经生物学家福田诚在该研究发表时。

“其他研究发现它通过肠道起作用。我们研究了大脑，因为它被广泛认为是调节全身葡萄糖代谢的关键因素。我们研究了大脑是否以及如何参与二甲双胍的抗糖尿病效果。”

传统上，科学家认为二甲双胍通过激活细胞中的一种酶降低血糖，这种酶叫做AMP激活蛋白激酶（AMPK）。

然而，随着时间推移，证据表明该药物的覆盖范围可能远超此范围，意味着二甲双胍可能在全球数百万患者中产生看不见的效果。

福田及其团队表示：“数十年的研究逐步揭示了二甲双胍作用的更为复杂，将AMPK依赖性肝血糖改善的初步视角扩展到外周器官的多种作用模式请在他们的论文中解释.

为了进一步测试这种影响的程度——特别是二甲双胍的活性是否延伸到大脑——研究人员使用了小鼠模型，培育了经过基因改造、缺乏该蛋白的小鼠说唱1在大脑中一个叫做下丘脑腹内侧核（VMH）。

在福田实验室的先前研究研究人员显示，VMH中的Rap1有助于调节小鼠的血糖和能量平衡。

二甲双胍在体内起作用的示意图。（贝努什·哈吉安/科学照片库/盖蒂图片社）

在后续研究中，团队想知道VMH中的Rap1是否也参与了二甲双胍在体内的作用，这表明该药物的降糖作用不仅涉及肝脏和肠道，还涉及大脑。

实验显示，当说唱1该基因在小鼠中被删除，阻止了它们的细胞产生Rap1蛋白，二甲双胍在以高脂饮食模拟2型糖尿病的动物中无法降低血糖水平。

缺乏Rap1的小鼠对其他类型的糖尿病药物，包括胰岛素和GLP-1激动剂也有反应，但动物对二甲双胍无反应表明该药物依赖VMH Rap1途径来实现其效果。

“这一发现改变了我们对二甲双胍的看法，”福田说道.

“这不仅仅是肝脏或肠道的作用;它也在大脑中发挥作用。”

二甲双胍已知作用于肝脏、肠道和循环系统。现在我们知道，这种药物还在大脑中调节血糖水平。(Rena等人，糖尿病学, 2017)

研究人员并未止步于此。

在一项涉及肥胖小鼠的实验中，研究人员将少量二甲双胍直接注射到动物大脑中，发现该药物显著降低了它们的血糖水平。

“效果仅用1微克二甲双胍即可见证，这比啮齿动物研究中口服或外围给药剂量低数千倍......研究人员表示，大脑对二甲双胍极为敏感在他们的报纸上写道.

团队称，二甲双胍在大脑中通过激活名为SF1神经元这些有助于调节体内的新陈代谢过程，包括血糖水平、食欲和能量平衡。

我们越了解二甲双胍如何在大脑的VMH通路中实现这些效果，就越有可能开启新的治疗方法——不仅仅是控制血糖。

研究此前显示，每日服用二甲双胍可能有影响减缓大脑衰老的潜力基于一项涉及猕猴的实验。

该药物还被关联抗衰老效果这表明它可能在延长人类寿命方面有潜在用途。

对福田和团队来说，这意味着我们还有更多关于这种强大且充满前景的药物及其发展路径可以发现的秘密。

“这些发现为开发直接针对大脑中该通路的新糖尿病治疗打开了大门。”福田说.

“此外，二甲双胍还具有其他健康益处，比如减缓大脑衰老。我们计划调查这种大脑Rap1信号是否也导致了该药物对大脑的其他已知效应。”