单一药物为何不够：AI揭示癌细胞"秘密武器"及破解之道

癌症治疗通常显示出早期的希望：肿瘤缩小，症状减轻。但在许多情况下，疾病会猛烈反弹，由耐药细胞驱动。癌症难以治愈的部分原因是肿瘤内的细胞并非千篇一律——它们差异很大。

肿瘤内的癌细胞存在于多种不同的恶性状态，这种特性称为“异质性”。这些状态还能相互切换，这种特性称为“可塑性”——就像手机在飞行模式、省电模式或全性能模式之间切换一样。这些细胞共享相同的谱系和DNA，但根据每个细胞中激活的调控蛋白不同，可能会发展成不同的状态，就像我们体内的正常细胞状态差异很大，却携带相同的DNA。用于治疗肿瘤的药物通常只对少数特定状态有效，因此其他状态的细胞会残留并重新繁殖，使肿瘤难以根除。

Biohub的研究人员以及哥伦比亚大学及其他机构的合作者开发了一套基于人工智能的新型系统，用于模拟肿瘤内单个细胞的行为和与药物相互作用。该工作发表于一对论文中，于自然遗传学支持团队称之为“癌症量子生物学”的新假说——即同类型的肿瘤在患者间拥有几乎相同的细胞状态集合，且这些状态相互作用导致治疗失效。在胰腺癌研究中，团队展示了癌细胞状态可以自发地重新编程，使肿瘤能够规避针对任何单一状态的药物。在弥漫性中线胶质瘤（DMG）研究中，团队更进一步：利用人工智能预测针对每个单独状态的药物，并通过实验验证这些预测，并证明同时针对多个状态的药物组合会产生协同效应，使单一药物的生存率翻倍。

该方法适用于两种难以治疗的癌症：最常见的胰腺癌类型胰导管腺癌，以及DMG，一种最常见于5至10岁儿童的罕见脑瘤。“这些肿瘤通常在九个月内导致患者死亡，”研究合著者、纽约Biohub负责人Andrea Califano说。

“迫切需要新的方法来针对这些恶性疾病。”

该工作发表于一对论文中，于自然遗传学(2026年4月以及2026年8月），代表研究人员首次成功证明癌细胞状态及其脆弱性，即“主调控因子”，在患者间极为保守，并预测针对各共存癌细胞状态的药物，从而促成有效的联合疗法。

Biohub的核心目标之一是了解如何工程免疫细胞能够及时发现癌症，并尽早精准靶向病变细胞。肿瘤本身是卓越的免疫细胞工程师，利用各种细胞状态创造微环境，抵御免疫攻击。通过绘制控制这些细胞状态的调控蛋白，这项新研究使该领域更接近这一目标——作者此前已证明，靶向肿瘤的主控调控蛋白极大地提升了对免疫治疗的反应。

人工智能如何绘制肿瘤隐藏的复杂性

首先，研究人员需要绘制每种癌症中存在多少种及类型细胞状态的图谱。他们通过追踪控制每个单细胞状态的主控调控蛋白来实现这一点。研究人员利用患者肿瘤的单细胞RNA测序数据，识别出Califano实验室开发的两种最先进的基于人工智能的算法：ARACNe和VIPER/metaVIPER，用于分析单细胞数据。

通过结合网络建模与计算分析，这些工具能够确定单个细胞如何在肿瘤内维持不同状态。ARACNe通过识别转录因子与其目标基因之间的直接联系，重建基因调控网络。它利用信息理论——数学的一个分支——来绘制细胞如何被控制的地图。VIPER随后根据目标基因的表达差异，识别细胞的主控调控因子——这些蛋白质控制细胞行为并调控其处于哪个状态。

团队发现，同一肿瘤的多个队列中，所有患者中相同的恶性细胞状态几乎完全保守：涵盖一百多名胰腺癌患者和十四个弥漫性中线胶质瘤。尽管每个状态中的细胞比例不同，但例如，所有胶质瘤患者在七个状态上的细胞都相同。在胰腺癌中，几乎所有数据高质量的细胞都处于相同的六个细胞状态。

这是一个重要的发现——也是一个澄清性。该领域长期以来一直认为肿瘤的内部种类几乎无限且每个人不同，这推动了个性化医疗的发展。这项工作表明，事实可能恰恰相反。

从地图到医学

随着细胞状态及其主控因子的已知，是时候测试获批药物，看看哪种药物能对每种肿瘤细胞状态有效。这一步，团队专注于DMG。

他们筛查了372种临床相关的肿瘤药物，并分析了细胞在24小时后对每种药物的反应。研究人员不仅仅测量细胞是否死亡，还分析了每种药物如何改变细胞内主调控因子的活性，揭示药物是否破坏了维持特定肿瘤细胞状态的调控网络。

随后，团队将这些药物谱输入另外两个临床级计算工具——OncoTarget和OncoTreat，预测哪些药物最能关闭维持每个肿瘤细胞状态存活的主调控因子。其中一种基于网络的算法识别直接抑制关键调控因子的药物，另一种则标记那些能够逆转维持特定细胞状态的更广泛调控程序的药物。

两者都已在大型临床前研究并且是现正应用于临床指导癌症治疗。利用这些技术，团队系统地识别出能够逆转DMG中单个细胞状态的药物，在单细胞状态耗竭测试中实现了约90%的预测准确率和特异性，该检测仪测量处理后仍处于特定状态的细胞比例。

验证预测

接下来，这些药物预测需要得到验证。在DMG小鼠模型中，肿瘤位于皮下，九种药物中有八种精确耗尽了预测的靶点状态。“这非常了不起，因为我们最初有372种可能的药物，几乎涵盖了目前肿瘤学临床相关的药物，”Califano说。

取得成功后，团队开始联合药物以同时针对两个状态，并发现某些药物组合能提高生存率。在这些实验中，六种药物组合中有四种显示出比单药治疗更强的益处。

随后，团队在第二个小鼠模型中测试了这些药物，肿瘤位于大脑。他们注意到一个明显的模式：当药物消耗了一种细胞状态时，其他非靶向状态变得更为显性，意味着肿瘤会转向能够存活治疗的细胞，这正是药物耐药性的本质。药物组合在DMG正位模型中进行了测试。

这证实了为何多种癌症常需要联合疗法——仅消除一种细胞状态，其他细胞状态就能接管。

以DMG为例，两种药物——阿伐替尼和鲁索替尼的联合使用带来了最大的生存益处。虽然这些药物已获FDA批准用于其他疾病，但此前未曾用于治疗DMG。

为了直接将他们的研究成果应用于人类健康，Biohub团队目前正与合作伙伴合作，为新发现的DMG药物方案建立临床试验。“同时或顺序针对不同细胞状态似乎是唯一的前进途径，”Califano说。“我们见过的每个肿瘤都由多个状态组成，除非你同时击中多个，否则癌症会找到回来的路。”

本文最初发表于生物中心.