免疫系统在女性阿尔茨海默病中的隐藏角色

作者：何塞·R·皮内达于2006年从巴塞罗那大学获得博士学位。 自2007年起，他先后在居里研究所和法国替代能源与原子能委员会任职。 目前，他担任EHU的研究员，致力于研究干细胞在生理与病理条件下的作用。

数十年来，阿尔茨海默病的研究一直围绕着一个看似直观的理论展开：该疾病的主要成因在于大脑中异常蛋白质的积累， 尤其是β-淀粉样蛋白和tau蛋白。然而，尽管这一观点颇具启发性，却在解释某些根本性问题上显得力不从心。 其中最引人注目的一个现象是：阿尔茨海默病在女性中的发病率远高于男性。 这一差异绝非微不足道：大约三分之二的病例发生在女性身上，且临床进展往往更快、 更严重。洛佩斯-洛佩斯及其同事的研究则从一个截然不同的角度切入这一不平衡现象： 他们不再仅仅关注蛋白质的积累，而是将注意力转向大脑的免疫系统——特别是被称为干扰素信号通路的分子途径。 研究提出，大脑的免疫反应并非仅仅是旁观者，而可能成为该疾病的中枢驱动因素， 并且在男性与女性之间呈现出截然不同的运作方式——1。

要理解这一观点的重要性，不妨先简要回顾一下干扰素是什么。 干扰素是人体抵御感染、尤其是病毒感染时的第一道防线所依赖的分子。 它们会激活一系列基因程序，帮助细胞识别并清除威胁。 在正常情况下，这一系统对于维持生命至关重要。 然而，当该系统被慢性地或不当激活时，就会引发各种问题，例如在多种炎症性疾病中常见的状况——2。 因此，这项研究首先对阿尔茨海默病患者的脑组织进行了分析。 通过转录组学技术（一种可同时测量数千个基因活性的技术），研究人员发现了一种清晰的模式： 在阿尔茨海默病女性患者的大脑中，与干扰素反应相关的基因表达水平，远高于男性（图1）。 这一模式并未因疾病严重程度的差异而得到解释，因为两组患者均表现出相当程度的神经病理损伤。 相反，这一发现揭示了大脑对疾病反应方式的内在差异。 这一发现意义重大：它表明，女性不仅更容易罹患阿尔茨海默病，而且可能以一种部分不同的生物学途径来发病。 换句话说，同样的临床诊断，却可能因性别不同而掩盖不同的潜在机制。

(A) 图表展示了45岁和65岁时的终生风险，以及女性和男性阿尔茨海默病（AD）的患病率。 （B）女性与男性（均年龄60–90岁）样本之间的RNA测序（RNA-seq）队列示意图。 （C）热图显示，在女性阿尔茨海默病样本中，与男性阿尔茨海默病样本相比，性别差异显著的干扰素相关基因。 改编自：López-López V. 等人，doi: 10.1186/s12974-026-03840-0。 采用知识共享署名4.0国际许可协议发布。

为了超越相关性，深入探究因果关系，研究人员转而使用动物模型。 他们采用了基因改造小鼠（APP/PS1），这种小鼠在阿尔茨海默病研究中被广泛使用， 因为它们能够形成与患者大脑中相似的淀粉样斑块。 再次，同样的模式显现出来：雌性小鼠的干扰素通路激活程度远高于雄性小鼠，同时伴随着脑部炎症加剧、 神经元损伤以及功能障碍。尤其有趣的是，这些差异并不局限于淀粉样斑块的含量。 事实上，雌性小鼠确实拥有更多的斑块，但研究结果表明，神经元损伤和炎症并不能单纯用淀粉样蛋白的积累来解释。 这进一步印证了领域内日益流行的一种观点：阿尔茨海默病的毒性不仅取决于蛋白质的堆积， 还取决于大脑对这些蛋白质的反应方式。 在此背景下，小胶质细胞——大脑中的固有免疫细胞——成为了关键角色。 细胞水平的分析表明，这些细胞正是干扰素激活的主要驱动因素。 本质上，小胶质细胞会感知损伤或应激信号，并启动炎症反应； 若这种炎症反应持续时间过长，最终可能会对神经组织造成损害。 为了验证这一通路是否不仅与疾病相关，更可能真正促成疾病的发生，研究人员在健康动物体内直接进行了干预实验： 通过免疫刺激，急性激活干扰素信号通路。 为此，他们向小鼠腹腔内注射聚肌苷-聚胞苷酸（poly(I:C)），以诱发炎症反应； 同时，他们还将APP/PS1小鼠与小胶质细胞特异性敲除Rela基因的品系进行杂交（AD hiIFN）。结果令人震惊：在数小时至数天内，这些小鼠的大脑便开始出现类似阿尔茨海默病病理特征的变化， 包括神经元活动改变、突触紊乱，以及轴突损伤的标志物。 这些结果表明，这一通路的激活并非次要现象，而是足以引发疾病的典型特征。 与此同时，研究人员也开展了相反的实验：他们在APP/PS1小鼠的小胶质细胞中长期增强干扰素信号通路的活性。 结果导致神经退行性特征进一步恶化，尽管具有讽刺意味的是，淀粉样斑块的含量并未增加——甚至在某些情况下有所下降。 这一最新发现尤为引人深思，因为它挑战了一个普遍存在的假设：斑块越少，大脑就越健康。 然而，事实恰恰相反！这些小鼠的淀粉样蛋白负荷更低，却出现了更多神经元损伤， 且认知功能更加衰退。这表明，炎症——尤其是干扰素信号通路的激活——是导致退行性病变的独立驱动因素。

接下来，一个关键的问题是：这一通路是否可以作为治疗靶点？ 为了解决这一问题，研究团队探索了一种针对cGAS–STING通路的药物干预措施（该通路是一种感知细胞损伤并触发干扰素产生的分子系统）。 通过使用特定的抑制剂（STING抑制剂C-176），研究人员利用RNA测序和免疫组织化学技术证实， 该治疗方案能够有效降低大脑中的干扰素信号通路活性。 研究结果一致：炎症得到缓解，神经元完整性得以更好保护，认知能力在记忆测试中也得到了提升（从治疗和功能的角度来看， 这一点尤为重要）。更重要的是，这些改善效果在女性群体中更为显著，这也与这样的观点相符： 这一通路在女性体内更为活跃，因此一旦被阻断，其影响也会更加深远。 值得注意的是，这些改善并未伴随淀粉样斑块含量的显著变化。 再一次，研究结论十分明确：调节免疫反应，其重要性可能与靶向蛋白质聚集体同样重要， 甚至更高。综合来看，这项研究为人们理解阿尔茨海默病的方式带来了新的视角： 与其将阿尔茨海默病单纯视为一种蛋白质堆积的疾病，研究认为它实际上也是一种——至关重要的——免疫失调疾病。 更具体地说，这种疾病的核心驱动因素之一是过度的干扰素信号通路，尤其是在女性群体中。

这项研究的实践意义体现在两个方面：首先，它为调控大脑免疫通路的疗法打开了大门， 而这类疗法已经在其他疾病中得到了应用，借助针对类似机制的药物实现。 其次，它凸显了在研究和治疗设计中纳入性别这一生物变量的重要性：对男性有效的疗法， 未必对女性同样有效，反之亦然。正如我们在小鼠身上开展的任何临床前研究一样， 我们在将研究结果推广至人类时必须保持谨慎：动物模型中的结果并不总是能直接应用于人类， 而免疫系统的调控本身也存在固有的风险，因为免疫系统在抵御感染方面发挥着至关重要的作用。 不过，这项研究的价值……